Reflet des loups hybrides

Les experts ne sont pas d’accord sur la mesure dans laquelle les hybrides basés sur des loups terribles reflètent l’espèce éteinte d’origine et sur le rôle plus large des technologies de dé-extinction dans la restauration des écosystèmes.

Produire des loups éteints depuis 13 000 ans

En avril, Colossal Biosciences a fait sensation dans les médias en annonçant qu’ils avaient produit trois terribles louveteaux — représentants d’une espèce éteinte depuis près de 13 000 ans. Le battage médiatique qui en a résulté a rapidement déclenché des réactions négatives, les commentateurs soulignant que ces chiots étaient ‘simplement’ des loups gris avec une dispersion de modifications génétiques ciblées conférant de terribles traits physiques semblables à ceux des loups.

Dé-extinction

Un tel coup du lapin est typique des conversations autour de ce qu’on appelle ‘la dé-extinction’, un domaine de recherche qui suscite enthousiasme, hyperbole, scepticisme et indignation à des degrés divers. Tom Gilbert, chercheur en génomique à l’Université de Copenhague et membre du conseil consultatif scientifique de Colossal, dit avoir été “presque mystifié par le niveau de vitriol” dirigé contre l’entreprise après l’annonce.

Ce problème est en partie dû à l’entreprise elle-même, ajoute-t-il, car son marketing s’est fortement appuyé sur l’idée de ressusciter des organismes morts depuis longtemps comme le mammouth laineux. “Vous ne pourrez pas recréer un mammouth — vous pourrez en créer un proxy”, explique Gilbert. “Mais si vous couvrez ensuite votre page d’accueil avec des photos d’un mammouth ressemblant à un mammouth, à quoi les gens vont-ils s’attendre ?”

Mais que signifie réellement la dé-extinction ? Même les experts continuent de s’attaquer à cette question. Les défenseurs de la dé-extinction, qui voient un outil prometteur pour réparer les dommages historiques à long terme causés aux écosystèmes, reconnaissent que cette formulation n’est pas idéale, suscitant des notions irréalistes de résurrection complète d’animaux morts depuis longtemps. “C’est juste le terme qui est resté — il était accrocheur”, explique Ben Novak, scientifique principal de l’organisation de conservation de la faune Revive & Restore, qui dirige les efforts visant à créer une version moderne du pigeon voyageur, qui a disparu au début du XXe siècle. Beth Shapiro, directrice scientifique de Colossal, préfère l’idée de “dé-extinction fonctionnelle’ — c’est-à-dire ramener des animaux qui peuvent “remplir des rôles écologiques manquants afin que nous puissions restaurer la diversité”, dit-elle.

Colossal

Colossal a été fondée en 2021 par le généticien de Harvard George Church et l’entrepreneur Ben Lamm pour faire avancer l’aspiration de Church à ramener le mammouth.

Fonctions de Colossal

En modifiant génétiquement les éléphants d’Asie pour incorporer des traits clés du génome du mammouth, Colossal vise à produire des hybrides tolérants au froid capables de repeupler les écosystèmes de la toundra. La société affirme qu’au fil du temps, une population hybride de mammouths florissante pourrait contribuer à lutter contre le changement climatique en favorisant la réémergence des prairies de l’époque du Pléistocène et en stabilisant le pergélisol — un système essentiel pour piéger le carbone. Colossal mène également d’autres efforts de dé-extinction, notamment un programme axé sur le thylacine, un marsupial carnivore également connu sous le nom de tigre de Tasmanie, dans le but de restaurer ce prédateur suprême dans la nature sauvage de Tasmanie.

L’intérêt de Novak pour le pigeon voyageur découle également de l’hypothèse selon laquelle la perte de cette espèce, qui assombrissait le ciel nord-américain à l’arrivée des premiers colons européens, était très préjudiciable aux forêts du continent. “Il y en avait cinq milliards —il n’y a aucun moyen que cela ne soit pas important”, dit-il, notant que l’alimentation, la défécation et d’autres activités écologiques de ces oiseaux ont probablement contribué à maintenir les écosystèmes forestiers sains et riches en biodiversité.

Obstacles de première étape la dé-extinction

La première étape de la dé-extinction consiste à assembler un paléogénome. Cela peut être un défi pour les organismes qui ont disparu il y a des millénaires, explique Gilbert, car l’ADN se dégrade avec le temps bien que les conditions sèches et froides puissent ralentir cette fragmentation. Les chercheurs ont également fait des progrès dans la manipulation de l’ADN ancien, et l’équipe Colossal trouve des moyens d’extraire chaque goutte de données d’un échantillon. Shapiro admet que leurs premières méthodes de préparation des échantillons étaient inefficaces. “Au début, nous ne faisions que jeter 90 % de l’ADN que nous extrayions dans les égouts”, dit-elle, “mais nous avons appris à conserver ces courts fragments” L’analyse de l’ADN ancien s’est également considérablement améliorée grâce à la sensibilité et à la précision des instruments de séquençage contemporains, ainsi qu’aux outils bioinformatiques capables d’identifier les dommages à l’ADN susceptibles d’introduire des erreurs dans l’assemblage d’un génome. Ces avancées ont contribué à alimenter la reconstruction la plus récente de Colossal : une paire de génomes de loups terribles assemblés à partir d’ADN ancien récupéré d’une dent et d’un crâne datés d’il y a au moins 72 000 ans.

De tels assemblages sont généralement générés par comparaison avec des descendants modernes, qui fournissent un échafaudage pour la cartographie et l’interprétation. Dans le cas du loup terrible, les scientifiques de Colossal ont assemblé leurs paléogénomes en les cartographiant par rapport au génome du loup gris du Groenland. Ces comparaisons entre les espèces éteintes et leurs parents contemporains ont été facilitées par d’énormes progrès dans le séquençage de la diversité animale de la Terre grâce à des efforts tels que le Projet sur les génomes des vertébrés, et de nouvelles espèces sont désormais séquencées régulièrement. Par exemple, Novak affirme que son équipe travaille avec les génomes d’environ dix espèces de pigeons modernes comme comparateurs.

Même avec une liste de contrôle établie d’une espèce’ définissant des traits — tels que la silhouette volumineuse du loup terrible ou la fourrure fluide du mammouth, trouver ces caractéristiques sur la carte génomique est délicat. “Il existe des millions de polymorphismes mononucléotidiques ; lesquels sont importants ?” demande Oliver Ryder, directeur de la génétique de la conservation à la San Diego Zoo Wildlife Alliance. “Et la plupart d’entre eux ne seront pas codants. Comprenons-nous suffisamment le milieu réglementaire [génomique] pour choisir judicieusement ?”

De plus, ces assemblées sont souvent pleines de lacunes. Dans une étude de 2022, l’équipe de Gilbert a tenté de reconstruire le génome du rat de l’île Christmas, éteint depuis plus d’un siècle. Même avec plusieurs spécimens bien conservés disponibles et un génome de référence de rat de qualité supérieure à des fins de comparaison, 5 % du génome reconstruit est resté non cartographiable. “C’est simplement parce que les génomes du parent vivant et du rat de l’île Christmas ont simplement divergé davantage à ces endroits”, explique Gilbert. Il note que ces régions non cartographiables reflètent généralement des loci soumis à une forte sélection évolutive — et sont donc susceptibles de contenir d’importants traits spécifiques à l’espèce.

Shapiro affirme que son équipe a fait de bons progrès grâce à une combinaison de génomique comparative et d’analyse du génome assistée par apprentissage automatique, leur permettant de trouver bon nombre des traits qu’ils recherchaient. Certaines de ces variantes génétiques peuvent être directement répliquées chez les espèces modernes, mais dans d’autres cas, Colossal a fait quelques ‘riffs’ sur le matériel source. En mars, par exemple, la société a annoncé avoir modifié le génome d’une souris pour produire un rongeur laineux photogénique avec un pelage similaire à celui du mammouth. Quelques-uns de ces changements copient les différences génomiques entre le mammouth et l’éléphant identifiées par Colossal, comme une mutation du gène Tgfa qui donne naissance à des poils ondulés. Mais d’autres se sont concentrés sur la manipulation des gènes contemporains de la souris pour produire des phénotypes semblables à ceux des mammouths, tels que de longs cheveux dorés. De même, l’équipe Colossal a découvert des variantes génétiques dans le génome du loup terrible qui confèrent une couleur de fourrure claire distinctive, mais a également déterminé que celles-ci pourraient provoquer des déficits sensoriels si elles étaient transplantées directement dans le génome du loup gris. Ils ont donc choisi de reproduire ce phénotype en effectuant plutôt des mutations dans d’autres gènes producteurs de pigments.

Importance de CRISPR dans la dé-extinction

Les méthodes modernes d’édition du génome basées sur CRISPR permettent désormais d’introduire des dizaines de changements de séquence en parallèle, et les hybrides de loups terribles de Colossal incluent 20 modifications apportées à 14 gènes. Cependant, une augmentation supplémentaire de ce risque crée le risque d’introduire des changements inattendus et hors cible dans le génome. “Nous sommes très enthousiasmés par le concept de réaliser des insertions très longues, afin de pouvoir apporter de nombreux changements simultanément en remplaçant un gros morceau d’ADN et en remplaçant des haplotypes entiers”, explique Shapiro.

Et bien sûr, ces génomes réécrits doivent encore être transformés en animaux vivants. Pour l’instant, le moyen le plus simple d’y parvenir est le transfert nucléaire de cellules somatiques — la même technique utilisée pour cloner Dolly la brebis en 1996. Ici, un noyau contenant le génome édité ‘disparu’ est transféré dans un œuf de l’espèce descendante moderne, dont le noyau a été retiré. La cellule résultante subit ensuite les premiers stades de l’embryogenèse et est ensuite transférée dans l’utérus d’une mère porteuse issue d’une espèce de substitution contemporaine étroitement apparentée —dans le cas du loup terrible, un chien domestique— où elle peut achever son développement. Cependant, ce processus présente un taux d’échec élevé. Pour le projet du loup terrible, seuls 3 ovules sur 45 ont produit avec succès des chiots hybrides vivants.

Les futurs efforts de dé-extinction pourraient améliorer ce taux d’échec en utilisant des gamètes générés à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) génétiquement reprogrammées, mais trouver les bonnes conditions de reprogrammation reste difficile lorsqu’on s’aventure au-delà du terrain familier d’espèces modèles bien étudiées. Ryder et ses collègues ont tenté de générer des iPSC pour le rhinocéros blanc du Nord, une espèce en danger critique d’extinction, dans le cadre d’un projet de rétablissement des espèces en cours. Cependant, leurs efforts jusqu’à présent ont échoué et Ryder affirme qu’ils n’ont pas encore été en mesure de générer des iPSC présentant les caractéristiques embryonnaires nécessaires pour finalement donner naissance à un rhinocéros viable. Colossal a récemment réussi à produire des iPSC à partir de l’éléphant d’Asie dans le cadre de son programme sur les mammouths, mais Shapiro dit que leur équipe a eu du mal à surmonter les voies robustes de prévention innée du cancer de cette espèce’. L’éléphant a acquis 29 copies supplémentaires du gène TP53 (qui fournit des instructions pour fabriquer la protéine p53) dispersées dans tout son génome en plus de son gène canonique TP53 primaire — contre 1 copie trouvée chez l’homme — et ce puissant suppresseur de tumeur bloquait le processus de reprogrammation, qui déclenche des voies cellulaires également liées à la transformation cancéreuse. Cependant, même si cet obstacle est levé, la transformation de ces iPSC en gamètes prêts à être fécondés reste un problème non résolu.

Programme de Colossal sur les loups

Le programme de Colossal sur les loups terribles est jusqu’à présent la démonstration la plus avancée de la technologie de dé-extinction. Le directeur des animaux, Matt James, affirme que cet effort était un “étonnant diagramme d’opportunité de Venn” en termes de test de la faisabilité des procédures développées à Colossal chez une espèce éteinte avec des homologues modernes bien étudiés. “En tant que communauté scientifique, nous en savons collectivement beaucoup sur le clonage canin, les lignées cellulaires canines, comment les faire gestationner, comment avoir une mère porteuse, comment les élever, l’élevage… tout cela”, explique Bridgett vonHoldt, biologiste évolutionniste spécialisée dans les canidés à l’Université de Princeton et membre du conseil consultatif scientifique de Colossal. Cela a rendu assez simple l’utilisation de chiens comme substitut étroitement lié pour la gestation et la naissance des hybrides de loups terribles clonés, mais cela s’avérera probablement difficile pour d’autres espèces. “Même avec une espèce de canidé, nous avons rencontré des difficultés précoces en matière de maternité de substitution”, explique James.

La question de savoir comment appeler ces hybrides reste sans réponse. Colossal a été critiqué pour avoir décrit ses chiots comme des ‘loups terribles’ sur la base d’un nombre relativement faible de changements génomiques, mais vonHoldt met en garde contre le fait de se concentrer sur l’étendue de l’édition du génome plutôt que sur son impact phénotypique. “Ces choses ne rentrent pas dans les jolies petites boîtes noires et blanches que les humains aiment construire”, dit-elle, notant que le mélange et l’hybridation sont monnaie courante chez les espèces de canidés. “Je pense que nous n’avons pas de concept d’espèce qui couvre vraiment cela.”

Il en va de même pour la commercialisation du mammouth— et, en fin de compte, la fonction écologique peut être plus importante que la fidélité à l’organisme d’origine. “Scientifiquement, un éléphant adapté au froid est ce qu’est un mammouth”, explique Novak. De ce point de vue, un éléphant modifié capable de s’intégrer de manière sûre et efficace dans la niche abandonnée par le mammouth éteint serait considéré comme un succès, même s’il ne possède pas d’autres attributs génomiques et physiques de cette espèce.

Dé-extinction pour redémarrer les écosystèmes

L’idée d’utiliser la dé-extinction pour redémarrer les écosystèmes reste également controversée. La fonction écologique du loup terrible est aujourd’hui gérée avec compétence par les espèces de loups existantes, et en avril, un groupe de spécialistes des canidés de l’Union internationale pour la conservation de la nature a publié une déclaration critiquant le travail de Colossal et affirmant que le loup terrible est “une espèce éteinte qui n’a pas de niche écologique et qui ne restaurera pas la fonction de l’écosystème.” James dit que même s’ils continueront à cultiver et à étudier leurs terribles hybrides de loups, il n’est pas prévu de réensauvagement éventuel comme pour le mammouth et le thylacine. “Il sera très axé sur les grandes réserves”, dit-il.

Même pour les hybrides disparus dont la niche écologique est vide et prête à l’emploi, il faudra des générations pour produire une population suffisamment importante pour avoir un impact substantiel. Novak adopte cette réflexion à long terme pour le projet sur les pigeons voyageurs. “Je crois fermement à la philosophie selon laquelle nous plantons des arbres pour que la génération future puisse se tenir à l’ombre”, dit-il, et son équipe conçoit actuellement une expérience sur le terrain dans le Wisconsin pour voir comment les perturbations semblables à celles des pigeons voyageurs —y compris les dépôts importants de guano de pigeon— affectent les écosystèmes forestiers. Mais pour une espèce comme le mammouth, où la gestation dure près de deux ans plutôt que quelques semaines, le délai pour apporter un bénéfice pourrait être substantiel, et certains experts restent sceptiques. “En affirmant que la dé-extinction va pouvoir réinitialiser les processus écosystémiques, je pense que c’est un grand pas en avant”, déclare Ryder. “Celui qui est une distraction.”

Mais la recherche sur la dé-extinction apporte déjà des avantages à la conservation des espèces. “En même temps que nous lancions le loup terrible, nous avons lancé un projet massif pour aider à sauver les loups rouges de l’extinction”, explique Shapiro. “Cela a reçu moins d’attention, mais c’est peut-être encore plus important.” En fait, il s’agit de l’un des nombreux programmes soutenus par la Colossal Foundation — une émanation de l’entreprise qui se concentre uniquement sur la conservation et la protection des espèces.

Les technologies utilisées pour récupérer les organismes disparus sont également utilisées pour aider à reconstruire les populations d’organismes menacés. Par exemple, Colossal a conçu une méthode de clonage d’animaux à partir de cellules isolées lors d’une prise de sang — une approche mini-invasive que vonHoldt, qui collabore au programme de rétablissement du loup rouge, décrit comme “révolutionnaire” De telles techniques de clonage et de biobanque, combinées à la boîte à outils d’analyse et d’édition du génome de l’entreprise, pourraient également contribuer à garantir que de minuscules colonies d’animaux ne succombent pas à des facteurs génétiques ‘goulots d’étranglement’ qui entraînent des traits malsains ou inadaptés. “Ces technologies offrent, théoriquement, la possibilité de faire quelque chose qui n’a jamais été possible auparavant dans l’histoire de la vie, à savoir gérer de petites populations sans perdre leur diversité génétique”, explique Ryder. “Je pense que c’est extraordinaire.” Une publication imminente des scientifiques de Colossal se concentre entièrement sur les opportunités de conservation associées à leurs programmes de recherche, y compris les opportunités d’aider à protéger les organismes au bord du gouffre contre les menaces infectieuses et les impacts du changement climatique.

Le côté ostentatoire du travail de Colossal laisse encore un goût amer dans la bouche de certains chercheurs’. “Je n’ai aucun problème avec la science”, déclare Dusko Ilic, biologiste spécialiste des cellules souches au King’s College de Londres, qui a récemment publié une critique du projet de loup terrible de Colossal dans Stem Cell Reports. “C’est la commercialisation qui, à mon avis, n’est tout simplement pas correcte.” Mais il y a aussi quelque chose à dire pour capter l’attention et l’imagination du public, et Shapiro estime que le débat médiatique plus large autour de la dé-extinction offre un puissant moyen d’amener les gens à réfléchir plus profondément à la fragilité des écosystèmes de la Terre. “Le fait que cette idée soit répandue est tellement inspirant pour les gens — même s’ils en sont fous, ils ont probablement dit ‘extinction’ et ont remarqué la crise d’extinction pour la première fois de leur vie”, explique Shapiro. “Je pense que ça doit être une victoire.”

La source :

Eisenstein, M. De-extinction: https://doi.org/10.1038/s41587-025-02745-2