Une équipe collaborative de Penn Medicine et Penn Engineering a découvert les principes mathématiques derrière un réseau protéique vieux de 500 millions d’années qui détermine si les matières étrangères sont reconnues comme amies ou ennemies.
Comment votre corps fait-il la différence entre les visiteurs amicaux, comme les médicaments et les dispositifs médicaux, et les envahisseurs nuisibles tels que les virus et autres agents infectieux ? Selon Jacob Brenner, médecin-scientifique à l’Université de Pennsylvanie, la réponse réside dans un réseau de protéines qui remonte à plus de 500 millions d’années, bien avant que les humains et les oursins n’évoluent selon des chemins séparés.
“Le système du complément est peut-être la partie la plus ancienne connue de notre système immunitaire extracellulaire”, explique Brenner. “Il joue un rôle crucial dans l’identification de matières étrangères comme les microbes, les dispositifs médicaux ou les nouveaux médicaments —en particulier les plus gros comme dans le vaccin COVID”
Le système du complément peut agir à la fois comme protecteur et agresseur, offrant une défense d’un côté tout en nuisant au corps de l’autre. Dans certains cas, cet ancien réseau aggrave des maladies comme les accidents vasculaires cérébraux en ciblant par erreur les propres tissus du corps. Comme l’explique Brenner, lorsque les vaisseaux sanguins fuient, les protéines du complément peuvent atteindre le tissu cérébral, incitant le système immunitaire à attaquer les cellules saines et entraînant de moins bons résultats pour les patients.
Aujourd’hui, grâce à une combinaison d’expériences en laboratoire, d’équations différentielles couplées et de modélisation et simulations informatiques, une équipe interdisciplinaire de l’École d’ingénierie et de sciences appliquées et de la Perelman School of Medicine a découvert les principes mathématiques qui sous-tendent la manière dont le réseau du complément “décide” de lancer une attaque.
Dans leur étude publiée dans Cell, l’équipe identifie un point de basculement moléculaire connu sous le nom de seuil critique de percolation. Ce seuil dépend de la proximité avec laquelle les sites de liaison au complément sont espacés sur la surface de l’envahisseur modèle qu’ils ont conçu. Si les sites sont trop éloignés les uns des autres, l’activation du complément s’estompe. S’ils sont suffisamment proches —en dessous du seuil—, cela déclenche une réaction en chaîne, recrutant rapidement des agents immunitaires dans une réponse qui se propage comme une traînée de poudre.
“Cette découverte nous permet de concevoir des thérapies de la même manière que vous concevriez une voiture ou un vaisseau spatial —en utilisant les principes de la physique pour guider la façon dont le système immunitaire réagira —plutôt que de s’appuyer sur des essais et des erreurs”, explique Brenner, co-auteur principal de l’étude.
Simplifier la complexité
Alors que de nombreux chercheurs tentent de décomposer des systèmes biologiques complexes en parties plus petites telles que des cellules, des organites et des molécules, l’équipe a adopté une approche différente. Ils ont considéré le système à travers une lentille mathématique, en se concentrant sur des valeurs de base comme la densité, la distance et la vitesse.
“Tous les aspects de la biologie ne peuvent pas être décrits de cette façon”, explique le co-auteur principal Ravi Radhakrishnan, président du département de bio-ingénierie et professeur à Penn Engineering. “La voie du complément est assez omniprésente chez de nombreuses espèces et a été préservée au cours d’une très longue période évolutive, nous avons donc voulu décrire le processus à l’aide d’une théorie universelle.”
Tout d’abord, une équipe de Penn Medicine, dirigée par le scientifique des matériaux Jacob Myerson et l’associé de recherche en nanomédecine Zhicheng Wang, a conçu avec précision des liposomes —de minuscules particules de graisse à l’échelle nanométrique souvent utilisées comme plate-forme d’administration de médicaments— en les étudiant avec des sites de liaison au système immunitaire. Ils ont généré des dizaines de lots de liposomes, chacun avec une densité de sites de liaison précisément ajustée, puis ont observé comment les protéines du complément se liaient et se propageaient in vitro.
L’équipe a ensuite analysé les données expérimentales avec des outils mathématiques pour évaluer la dynamique de propagation de liaison et les taux de recrutement des éléments immunitaires et a utilisé des outils informatiques pour visualiser et simuler les réactions afin d’identifier quand les seuils étaient approchés.
Ce qu’ils ont observé en laboratoire —selon lequel un espacement plus étroit des protéines augmentait l’activité immunitaire— est devenu beaucoup plus clair lorsqu’on l’a considéré sous un angle mathématique.
L’approche de l’équipe s’inspire de la science de la complexité, un domaine qui utilise les mathématiques et la physique pour étudier des systèmes comportant de nombreuses pièces mobiles. En éliminant les spécificités biologiques, ils ont pu identifier des modèles fondamentaux —comme les points de basculement et les changements de phase— qui expliquent comment le système immunitaire décide quand frapper.
“Nous avons pris cette observation initiale et avons ensuite essayé de contrôler précisément à quel point les protéines étaient rapprochées à la surface”, explique Myerson. “Nous avons découvert qu’il existe cet espacement des seuils qui est vraiment la clé pour comprendre comment ce mécanisme de complément peut s’activer ou se désactiver en réponse à la structure de la surface.”
“Si vous ne regardez que les détails moléculaires, il est facile de penser que chaque système est unique”, ajoute Radhakrishnan. “Mais lorsque vous modélisez mathématiquement le complément, vous voyez un modèle émerger, un peu comme la façon dont les incendies de forêt se propagent ou dont l’eau chaude s’infiltre dans le marc de café.”
Le processus de percolation
Bien qu’une grande partie des recherches sur la percolation aient eu lieu dans les années 1950, dans le contexte de l’extraction pétrolière, la physique correspondait à celle observée par les chercheurs dans les protéines du complément. “La dynamique de notre système correspond entièrement aux équations de percolation”, explique Myerson.
Sahil Kulkarni, doctorant au laboratoire de Radhakrishnan, a non seulement découvert que les mathématiques de la percolation prédisaient les résultats expérimentaux observés par les équipes de Brenner et Myerson, mais que l’activation du complément suit une série discrète d’étapes.
Tout d’abord, un “événement d’inflammation” se produit, au cours duquel une particule étrangère entre en contact avec le système immunitaire. “C’est comme une braise qui tombe dans une forêt”, dit Kulkarni. “Si les arbres sont trop espacés, le feu ne se propage pas. Mais s’ils sont proches les uns des autres, toute la forêt brûle.”
Tout comme certains arbres dans un incendie de forêt ne sont que brûlés, la théorie de la percolation dans le contexte de la biologie prédit que toutes les particules étrangères ne doivent pas être entièrement recouvertes de protéines du complément pour déclencher une réponse immunitaire. “Certaines particules sont complètement englouties, tandis que d’autres ne reçoivent que quelques protéines”, explique Kulkarni.
Cela peut sembler sous-optimal, mais cette disparité est probablement une caractéristique, pas un bug— et l’une des principales raisons pour lesquelles l’évolution a choisi la percolation comme méthode d’activation du complément en premier lieu. Il permet au système immunitaire de réagir efficacement en recouvrant uniquement “suffisamment” de corps étrangers pour la reconnaissance sans dépenser trop de ressources ni attaquer sans discrimination chaque particule.
Contrairement à la formation de glace, qui se propage de manière prévisible et irréversible à partir d’un seul cristal en croissance, la percolation permet des réponses plus variées et plus flexibles, voire inversables. “Comme les particules ne sont pas uniformément recouvertes, le système immunitaire peut les ramener”, ajoute Kulkarni.
C’est également économe en énergie. “Produire des protéines du complément coûte cher”, explique Radhakrishnan. “La percolation garantit que vous utilisez uniquement ce dont vous avez besoin.”
Les prochaines écapes de la cascade de découvertes
À l’avenir, l’équipe est ravie d’appliquer son cadre mathématique à d’autres réseaux biologiques complexes tels que la cascade de coagulation et les interactions entre anticorps, qui reposent sur des interactions et une dynamique similaires.
“Nous sommes particulièrement intéressés par l’application de ces méthodes à la cascade de coagulation et aux interactions entre anticorps”, explique Brenner. “Ces systèmes, comme le complément, impliquent des réseaux denses de protéines prenant des décisions en une fraction de seconde, et nous soupçonnons qu’ils peuvent suivre des règles mathématiques similaires.”
De plus, leurs découvertes suggèrent un plan pour concevoir des nanomédicaments plus sûrs, note Kulkarni, expliquant comment les scientifiques en formulation peuvent l’utiliser pour affiner les nanoparticules — ajuster l’espacement des protéines pour éviter de déclencher le complément. Cela pourrait aider à réduire les réactions immunitaires dans les vaccins à base de lipides, les thérapies à base d’ARNm et les traitements CAR T, où l’activation du complément pose des défis permanents.
“Ce genre de problèmes se situe à l’intersection des champs”, explique Myerson. “Vous avez besoin de connaissances scientifiques et techniques pour construire des systèmes de précision, de sciences de la complexité pour réduire des centaines d’équations modélisant chaque interaction protéine-protéine à trois éléments essentiels, et de professionnels de la santé qui peuvent en voir la pertinence clinique. Investir dans la science d’équipe a accéléré ces résultats.”
