Analgésiques
Les analgésiques sont des médicaments qui soulagent la douleur de manière sélective, sans affecter la conscience ou la perception sensorielle.
C’est la distinction importante entre les analgésiques et les anesthésiques. Des recherches intensives sur la biochimie de l’analgésie à partir des années 1970 ont montré qu’il existe deux grandes classes d’analgésiques. Les premiers, les opioïdes, se combinent chimiquement avec des « récepteurs » moléculaires dans le cerveau pour bloquer les impulsions de douleur dans le système nerveux central.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) soulagent la douleur en inhibant la production de prostaglandines, des substances semblables aux hormones qui provoquent une inflammation et une douleur locales au site d’une blessure ou d’une infection. Les analgésiques opioïdes peuvent être utilisés pour soulager à court ou à long terme la douleur intense ; Les AINS sont utilisés pour soulager les douleurs modérées, telles que les maux de tête, les blessures superficielles ou les tensions musculaires.
L’opium
L’opium, la sève séchée et réduite en poudre des gousses de pavot non mûres, est utilisé comme analgésique depuis l’Antiquité. Plus de 20 alcaloïdes différents se trouvent dans l’opium sec, dont le plus important est la morphine. La structure chimique correcte de la morphine a été proposée en 1925 et confirmée par synthèse totale en 1955.
La morphine
La morphine, administrée par injection sous-cutanée, soulage efficacement la douleur, mais il existe divers effets secondaires tels que la somnolence, la dépression respiratoire, les nausées et les vomissements. L’effet analgésique atteint son apogée environ 1 heure après l’administration et dure 4 à 5 heures. Les utilisateurs de morphine développent une dépendance physique à la drogue et deviennent tolérants à celle-ci.
Des doses croissantes sont nécessaires pour maintenir son efficacité, et de graves symptômes de sevrage accompagnent l’arrêt de la prise de morphine. La codéine, un autre alcaloïde naturel de l’opium, est un analgésique moins puissant que la morphine, mais elle est également moins addictive et produit moins de nausées que la morphine.
Il peut être administré par voie orale et est souvent utilisé en conjonction avec l’aspirine. La mépéridine (Demerol), un analogue synthétique de la morphine identifié en 1939, était à l’origine considérée comme fournissant une analgésie de courte durée sans dépendance, mais cela s’est avéré faux et la drogue a été largement abusée. C’est toujours le médicament le plus couramment utilisé pour soulager la douleur lors de l’accouchement et a remplacé la morphine.
Les effets secondaires
Les effets secondaires de la mépéridine sont similaires à ceux de la morphine, mais sont moins graves et sont encore réduits lorsqu’ils sont administrés avec la prométhazine, un médicament antihistaminique. En utilisation prolongée, la mépéridine peut traverser la barrière placentaire, et le médicament a été trouvé chez les nouveau-nés. L’héroïne, introduite en 1898, a également été faussement présentée comme une alternative non addictive à la morphine.
Il est environ dix fois plus puissant que la morphine lorsqu’il est administré par voie intraveineuse et est encore utilisé cliniquement pour ses propriétés analgésiques dans certains pays, bien qu’il ne soit généralement pas disponible à des fins thérapeutiques en raison de ses propensions hautement addictives.
La méthadone, un analgésique opioïde synthétique découvert en Allemagne pendant la Seconde Guerre mondiale, a des effets analgésiques de longue durée lorsqu’elle est prise par voie orale et, comme elle atténue les effets euphorisants de l’héroïne, elle est utilisée pour contrôler les symptômes de sevrage de la dépendance à l’héroïne.
Les analgésiques opioïdes étaient officiellement appelés stupéfiants car ils induisent le sommeil et provoquent une dépendance physiologique et une dépendance. Le terme est moins couramment utilisé en médecine car de nombreux médicaments autres que les opioïdes présentent également ces effets.
En 1973, des composés complexes appelés récepteurs opioïdes, qui peuvent se combiner avec des molécules opioïdes, ont été découverts dans le cerveau, l’hypothalamus et la moelle épinière. Au moins huit de ces substances sont connues, bien que seulement quatre soient considérées comme importantes pour le système nerveux central.
Le mieux compris est le récepteur m, qui affecte l’euphorie, la dépression respiratoire, la tolérance et l’analgésie. Le récepteur k est également impliqué dans l’analgésie ainsi que dans la diurèse, la sédation et la dépendance physique. Peu de temps après la découverte de ces récepteurs, des composés de type peptide constitués de chaînes de résidus d’acides aminés et présentant des propriétés opioïdes ont été trouvés dans la glande pituitaire.
Trois groupes de peptides opioïdes endogènes connus sous le nom d’endorphines, d’enképhalines et de dynorphines ont été découverts vers 1975. S’agissant de neurotransmetteurs, l’un des plus importants est la b-endorphine, composée d’une chaîne de 30 résidus d’acides aminés. Il est synthétisé, stocké et libéré à partir des cellules de l’hypophyse, et il peut également être préparé synthétiquement.
Injectée par voie intraveineuse, la b-endorphine est trois fois plus puissante que la morphine. L’intérêt pour ces médicaments s’est intensifié lorsque deux pentapeptides analgésiques puissants, contenant chacun cinq acides aminés liés, ont été trouvés dans des extraits de cerveau de porc. Nommés enképhalines, ils sont dérivés des endorphines. Ils peuvent être préparés synthétiquement et injectés par voie intraveineuse pour induire une analgésie en se combinant avec des récepteurs dans le cerveau à la manière des opioïdes.
Plusieurs groupes de composés organiques chimiquement non apparentés présentent également de légères propriétés analgésiques. Ils comprennent des dérivés de l’acide salicylique, de la pyrazolone et de la phénacétine. Ces médicaments non opioïdes sont souvent auto-prescrits, bien que leur utilisation continue puisse entraîner des effets indésirables, notamment l’abus de drogues et la toxicomanie, des réactions allergiques, une irritation gastro-intestinale et une surdose mortelle. L’analgésique non opioïde le plus ancien et le plus largement utilisé est l’acide acétylsalicylique, ou aspirine, développé et commercialisé pour la première fois en 1899 par la société chimique allemande Bayer.
En plus de ses propriétés analgésiques, l’aspirine réduit la fièvre et l’inflammation en inhibant la synthèse des prostaglandines. L’effet irritant de fortes doses d’aspirine sur la muqueuse de l’estomac peut entraîner des ulcères gastriques. On pense que l’hypersensibilité à l’aspirine et aux médicaments apparentés est due à l’accumulation de prostaglandines après que les voies qui les décomposent sont bloquées.
Tous les analgésiques de type aspirine inhibent la synthèse des prostaglandines, et leur puissance dépend de leur degré de réalisation. Beaucoup partagent des effets secondaires similaires, dont certains peuvent être graves. Cependant, l’inhibition des prostaglandines réduit également la capacité des plaquettes sanguines à former des caillots et cet effet a donné à l’aspirine une valeur ajoutée en tant que médicament antithrombotique.
Au fur et à mesure que les mécanismes d’action analgésique commençaient à être compris, des alternatives à l’aspirine ont été introduites. L’acétaminophène, un dérivé de la phénacétine introduit en 1956, est un médicament alternatif populaire qui évite les symptômes graves d’irritation de l’estomac. Cet analgésique et antipyrétique doux a cependant des propriétés anti-inflammatoires beaucoup plus faibles, et les surdoses peuvent causer des lésions hépatiques et rénales.
Les analgésiques à base de pyrazolone tels que la phénylbutazone présentent des propriétés similaires à celles de l’aspirine et ont été utilisés pour traiter la polyarthrite rhumatoïde. Récemment, des AINS puissants, parfois appelés « super-aspirines », ont été largement utilisés pour remplacer l’aspirine elle-même. Il s’agit notamment des dérivés de l’acide propionique, du naproxène (fabriqué pour la première fois par Syntex en 1979), du kétoprofène (par Wyeth en 1986) et de l’ibuprofène.
Cette dernière, fabriquée par Upjohn en 1984, est beaucoup plus puissante que l’aspirine, provoque moins d’effets secondaires et est mieux tolérée par la plupart des individus. Cependant, à fortes doses ou en utilisation prolongée, il peut provoquer tous les symptômes d’autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, y compris l’irritation gastrique et la toxicité rénale.
Anesthésiques
Un anesthésique est un médicament qui provoque une perte totale de la perception sensorielle et permet ainsi d’effectuer des interventions chirurgicales complexes sans douleur.
Premières utilisations
Les premières utilisations chirurgicales de l’éther et du chloroforme comme anesthésiques par inhalation ont commencé dans les années 1840, mais ils ont été administrés grossièrement en tenant une éponge ou un chiffon imbibé du médicament sur le nez et la bouche du patient.
En 1910, des mélanges de protoxyde d’azote et d’éther avaient commencé à remplacer le chloroforme, bien que l’éther anesthésique et le chloroforme soient toujours fabriqués. D’autres composés ont rapidement été introduits ; Et comme les chirurgiens exigeaient des niveaux d’anesthésie plus profonds et plus contrôlés, l’anesthésiste professionnel est devenu un membre essentiel de chaque équipe chirurgicale.
De nombreux facteurs doivent être pris en compte dans le choix d’un agent anesthésique adapté à chaque patient. L’anesthésique idéal doit permettre une induction rapide, suivie d’une facilité de contrôle et de la possibilité d’une inversion rapide.
Il doit donner une bonne relaxation musculaire, avoir peu d’effets toxiques ou néfastes et être stable dans la chaux sodée, utilisée dans les équipements d’anesthésie pour absorber le dioxyde de carbone expiré. Les anesthésiques par inhalation sont administrés dans des mélanges avec de l’oxygène seul ou avec un mélange 30/70 de protoxyde d’azote et d’oxygène.
Ils sont également souvent associés à des médicaments qui détendent les muscles et bloquent la transmission de l’impulsion neuromusculaire, ce qui facilite les opérations chirurgicales. La respiration artificielle peut être nécessaire pour maintenir des niveaux appropriés d’oxygène et de dioxyde de carbone dans le sang, car une anesthésie profonde peut amener le patient près de la mort.
La plupart des anesthésiques par inhalation modernes sont des hydrocarbures synthétiques substitués par des halogènes ou des éthers. Le fluor, le substitut halogène le plus courant, diminue l’inflammabilité et le point d’ébullition et augmente la stabilité de la molécule. Il réduit également les fluctuations de la fréquence cardiaque.
fluroxène
Le fluroxène, introduit en 1960, donne un début et une récupération rapides et est stable dans la chaux sodée ; Cependant, il est instable à la lumière et facilement métabolisé dans le corps. Il a été remplacé en 1962 par le méthoxyflurane et en 1963 par l’enflurane.
Méthoxyflurane
Le méthoxyflurane est le plus puissant des anesthésiques inhalés, mais comme le fluroxène, il est métabolisé. Étant donné que les ions fluorure causent des lésions rénales, la durée de l’anesthésie au méthoxyflurane doit être limitée. L’enflurane est le moins puissant des anesthésiques inhalés. Les anesthésiques par inhalation ultérieurs comprennent le sévoflurane, lancé au Japon en 1989, et le desflurane. Les deux sont moins sujets au métabolisme dans les anesthésiques
le corps, mais le sévoflurane est instable dans la chaux sodée. La recherche moderne s’est concentrée sur la découverte d’agents anesthésiques plus sûrs, et de nouveaux composés remplacent progressivement les plus anciens et les moins satisfaisants. Cependant, tous les anesthésiques substitués par des halogènes ont tendance à déclencher des réactions hypermétaboliques accompagnées d’une augmentation rapide de la température, d’une augmentation de l’utilisation de l’oxygène et de la production de dioxyde de carbone.
En plus des techniques d’inhalation, l’anesthésie peut également être produite par injection intraveineuse. Il existe deux types d’anesthésiques par injection, ceux utilisés uniquement pour induire l’anesthésie et ceux utilisés à la fois pour induire et maintenir l’anesthésie. Comme l’agent d’injection idéal n’a pas encore été découvert, une anesthésie « équilibrée » est fréquemment utilisée avec un médicament injecté pour une induction rapide, suivi d’un agent d’inhalation pour maintenir l’anesthésie.
Le chirurgien français Pierre Cyrpien Ore a d’abord tenté de produire une anesthésie par injection intraveineuse d’hydrate de chloral en 1874. L’innocuité a été améliorée avec l’hédonal (méthylpropyluréthane) en 1899, et cela a été suivi au début des années 1900 par l’injection intraveineuse de chloroforme dilué et d’éther, ainsi que d’hédonal. Vers la fin de la Première Guerre mondiale, les barbituriques fabriqués par la société suisse Hofmann-La Roche ont été introduits.
Dans les années 1920, la recherche chimique a révélé un grand nombre de barbituriques, y compris le thiopental sodique (Pentothal) et l’hexobarbital, qui aurait été utilisé dans jusqu’à 10 millions de cas à la fin de la Seconde Guerre mondiale. Le pentothal est encore largement utilisé, mais un autre groupe de médicaments, les benzodiazépines, y compris le diazépam (Valium) et le chlorhydrate de chlordiazépoxide (Librium), ont été introduits au début des années 1960 comme relaxants musculaires et tranquillisants.
Plusieurs autres médicaments de cette gamme sont utilisés en neurochirurgie et en chirurgie cardiovasculaire. Parmi les opiacés, la morphine est la drogue la plus courante et la plus puissante. Il est utilisé à fortes doses comme anesthésique, malgré sa propension à provoquer des nausées et des vomissements, une dépression respiratoire et cardiovasculaire et une hypotension (baisse de la pression artérielle).
Le citrate de fentanyl, un opioïde synthétique 50 à 100 fois plus puissant que la morphine, a été introduit dans les années 1960. Il est utilisé en chirurgie cardiaque à très fortes doses pour produire une analgésie profonde et supprimer les réflexes cardiovasculaires. Depuis les années 1980, d’autres opioïdes synthétiques ont été approuvés pour un usage clinique.
Une différence importante entre les anesthésiques par inhalation et par injection est que les premiers exercent des effets physiques sur le système respiratoire, tandis que les seconds fonctionnent en se combinant chimiquement avec des molécules réceptrices dans les cellules. Il existe deux types de récepteurs, le récepteur GABA (acide g-aminobutyrique) et le récepteur des opiacés.
Comme l’anesthésique injecté est chimiquement lié à son récepteur, son élimination du système est lente et d’autres médicaments (antagonistes) sont nécessaires pour inverser les effets de l’anesthésique.
Un troisième type, les anesthésiques locaux, produit une perte de sensation dans des zones limitées sans perte de conscience. Ils sont généralement administrés par injection sous-cutanée autour des terminaisons nerveuses sensorielles pour bloquer le passage de l’influx nerveux. Certains anesthésiques locaux bloquent également les nerfs moteurs, ce qui permet d’effectuer des opérations pendant que le patient reste conscient.
Le choix de l’anesthésique local dépend du type et de la durée de l’intervention dentaire ou chirurgicale pour laquelle il doit être utilisé. L’anesthésique local idéal doit avoir un début rapide et une longue durée, et il doit être utile dans les situations nécessitant un blocage différentiel des fibres nerveuses sensorielles et motrices.
Le soulagement de la douleur obstétricale et postopératoire nécessite un bloc sensoriel puissant accompagné d’un bloc moteur minimal, tandis que la chirurgie des membres nécessite à la fois un bloc sensoriel et moteur.
Une forme particulière de bloc nerveux régional peut être causée par l’injection d’un anesthésique local dans la moelle épinière, soit dans l’espace entre les membranes qui entourent la moelle épinière (anesthésie péridurale), soit dans le liquide céphalo-rachidien (rachianesthésie). Dans ces cas, l’anesthésique peut être ajusté pour bloquer la conduction dans les nerfs entrant et sortant du cordon au niveau souhaité.
De nouveaux composés sont constamment étudiés pour leurs propriétés anesthésiques, bien que l’anesthésiste dispose désormais d’un large éventail de choix. Il semble probable que les progrès futurs de l’anesthésie dépendront des progrès de l’informatisation de la surveillance et du contrôle de l’état physiologique du patient en réponse à ces agents plutôt que de la découverte de nouveaux composés anesthésiques.
