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Antibiotiques, développements avant et aprés 1945

Antibiotique avant 1945

Le terme antibiotique a été utilisé pour la première fois en 1899 par le botaniste Marshall Hall, après l’invention du terme antibiose dix ans plus tôt par le scientifique français Paul Vuillemin.

L’antibiose faisait référence à l’idée que des organismes vivants pouvaient produire des substances antagonistes les unes des autres, une idée suggérée pour la première fois par Louis Pasteur en 1877. À la fin du XIXe siècle, de nombreuses observations de l’action des antibiotiques parmi les micro-organismes ont été rapportées, mais malheureusement, l’importance de ces observations n’a pas été appréciée à l’époque.

Dans l’histoire de l’antibiose, une observation d’Alexander Fleming (1881-1955), bactériologiste à l’hôpital St. Mary de Londres, s’est avérée être le tournant. À la fin de l’été 1928, Fleming se rendit à son laboratoire pendant les vacances pour inspecter les plaques de culture en attente d’élimination.

Il en a remarqué un qui avait été accidentellement contaminé par une moisissure, ou un champignon, autour duquel la croissance bactérienne avait été inhibée. La bactérie était des staphylocoques et le champignon était Penicillium notatum. Fleming l’a cultivé, a fixé la plaque dans de la vapeur de formol et lui a donné le nom de pénicilline.

Les tests de Fleming ont montré que le champignon pouvait tuer ou inhiber la croissance d’un certain nombre d’autres organismes nuisibles à l’homme. Dans un article publié en 1929, Fleming a mentionné l’utilisation possible de la pénicilline comme antiseptique dans les pansements chirurgicaux.

D’autres travaux ont été menés dans d’autres laboratoires intéressés par l’observation de Fleming, mais les progrès ont été limités en raison de la grande instabilité du matériel. L’objectif d’isoler une préparation efficace de l’organisme restait pour l’avenir.

En 1939, trois autres scientifiques britanniques bass à Oxford ont découvert que la pénicilline était efficace à l’intérieur du corps ainsi qu’à sa surface. Ernst Chain, Howard Florey et Norman.

Heatley, embarqué dans son enquête minutieuse, poussé par les nécessités de la guerre. En 1940, Florey et Chain ont pu fabriquer un extrait sec et stable de pénicilline, et le premier essai a été effectué sur quatre souris le 25 mai 1940.

Le premier humain a reçu une injection de pénicilline le 27 janvier 1941, à l’infirmerie Radcliffe d’Oxford. Le patient n’avait pas d’infection, mais a souffert d’une forte augmentation de la température après 3 heures. Après l’élimination du pyrogène qui a causé la fièvre, suffisamment de matière active a été isolée pour traiter un patient malade.

Le 12 février 1941, un policier londonien atteint d’une grave infection à staphylocoques a été le premier patient malade à recevoir de la pénicilline. Après un traitement de cinq jours, le stock de pénicilline a été épuisé et le patient a rechuté et est décédé. Au cours des jours suivants, d’autres patients gravement malades ont été traités avec plus ou moins de succès, et les résultats ont été publiés en août 1941.

Au début de 1942, la production à petite échelle était effectuée au Royaume-Uni par Imperial Chemical Industries Limited. Cependant, l’investissement nécessaire pour produire de la pénicilline à l’échelle commerciale était considérable et ne pouvait pas être facilement trouvé dans un pays en guerre.

Florey et Heatley sont allés en Amérique pour chercher du soutien. La pénicilline a été fabriquée pour la première fois aux États-Unis par la société pharmaceutique Upjohn en mars 1942, à l’aide d’une culture fournie par le ministère américain de l’Agriculture. La production initiale à petite échelle a été réalisée à l’aide d’une méthode de culture de surface en bouteilles.

Le 25 mai 1943, on a demandé à l’entreprise de fabriquer de la pénicilline pour l’armée, et elle a commencé à brasser le champignon dans 120 000 bouteilles dans un sous-sol. En juillet 1943, l’entreprise avait expédié son premier lot de 100 flacons, contenant chacun 100 000 unités de pénicilline.

Le processus de culture de surface en bouteilles avait des limites évidentes, et des travaux ont commencé pour développer un processus plus efficace qui utilisait la culture en profondeur dans les fermenteurs de cuve. Le principe de la méthode de culture submergée consiste à cultiver le champignon dans de grands récipients en acier dans un milieu constamment aéré et agité.

Dans ces circonstances, le champignon se développe dans tout le corps du milieu. Les premiers problèmes de fonctionnement de la méthode ont été surmontés et, en 1949, des fermenteurs d’une capacité allant jusqu’à 12 000 gallons étaient utilisés.

Des dizaines de milliers d’espèces et de mutants de Penicillium ont été examinés à la recherche de ceux qui produisaient les rendements les plus élevés de pénicilline. Finalement, les rendements les plus élevés ont été obtenus à partir d’une souche de Penicillium chrysogenum, qui poussait à l’origine naturellement sur un melon moisi. En conséquence, les rendements ont été multipliés par 2000 depuis la fabrication à petite échelle d’origine.

La résolution des problèmes microbiologiques, chimiques et d’ingénierie complexes liés à la fabrication à grande échelle de la pénicilline a nécessité un effort de collaboration. En 1944, 20 groupes universitaires et industriels américains et 16 britanniques travaillaient sur le problème. La première grande livraison, composée de 550 flacons de 100 000 unités de pénicilline chacun, a été effectuée à l’armée américaine en février 1944.

Son utilisation initiale était dans le traitement de la gonorrhée ; L’utilisation généralisée de la pénicilline dans le traitement de maladies potentiellement mortelles telles que la pneumonie ne s’est produite que plus tard, lorsque des approvisionnements suffisants sont devenus disponibles. Avec la fabrication à grande échelle, le prix a chuté de façon spectaculaire, passant de 20,05 $ par flacon de 100 000 unités en juillet 1943 à seulement 0,60 $ par flacon en octobre 1945.

La compréhension complète du mode d’action de la pénicilline n’a émergé que lentement et a attendu les développements en biochimie et en bactériologie. L’implication de la paroi cellulaire a été reconnue très tôt, mais même en 1949, Chain et Florey ont conclu : « Aucune image complète de la façon dont la pénicilline agit in vivo ne peut être tirée sur les preuves disponibles.

La pénicilline inhibe une enzyme qui catalyse l’une des étapes biochimiques de la synthèse du mucopeptide, le composant rigide de la paroi cellulaire. En l’absence de l’enzyme inhibée par la pénicilline, les liaisons entre les molécules peptidiques ne se produisent pas. Lorsqu’une concentration suffisante de pénicilline entre en contact avec des organismes sensibles à la pénicilline, elle se lie à la paroi cellulaire.

Au fur et à mesure que la division cellulaire a lieu, des défauts se produisent dans le composant rigide de la paroi. Couplée à une pression osmotique interne élevée, la cellule éclate alors, ou lyse. La pénicilline n’est donc active que contre les bactéries en croissance et uniquement contre les personnes qui y sont sensibles. Certaines bactéries contiennent des plasmides qui les rendent résistantes à la pénicilline.

Au cours des années suivantes, un grand nombre de variantes de la pénicilline ont été développées. Certains d’entre eux étaient produits naturellement, d’autres étaient semi-synthétiques et d’autres étaient entièrement synthétiques. La recherche de substances antibactériennes efficaces s’est élargie et le décor a été planté pour la découverte d’un large éventail de nouvelles substances antibactériennes dans les années qui ont suivi la Seconde Guerre mondiale.

Antibiotiques : utilisation après 1945

Les antibiotiques, une catégorie de médicaments anti-infectieux, sont des substances chimiques produites par des micro-organismes tels que des bactéries et des champignons qui, à de faibles concentrations, tuent ou inhibent d’autres micro-organismes. Le développement d’antibiotiques a été l’une des avancées les plus importantes de la médecine du XXe siècle. La pénicilline, le premier antibiotique, a été produite pour la première fois aux États-Unis en 1942.

À peu près à la même époque, de nouveaux antibiotiques, dont la streptomycine, ont été découverts dans un mélange de substances microbiennes provenant d’un bacille du sol. Beaucoup de ces médicaments se sont avérés spécifiques dans leur action, mais en 1947, le chloramphénicol, le premier antibiotique à large spectre, a été découvert ; suivi en 1948 par l’auréomycine, le premier antibiotique tétracycline à large spectre. Le chloramphénicol, un dérivé nitrobenzène de l’acide dichloroacétique, est fabriqué synthétiquement et utilisé pour traiter la fièvre typhoïde et les infections graves causées par des micro-organismes résistants à la pénicilline.

Au fur et à mesure que les antibiotiques détruisaient les agents pathogènes les plus courants, les souches hautement résistantes qui échappaient à la destruction ont commencé à poser des problèmes, et de nouveaux antibiotiques ont été nécessaires pour les éradiquer. À la fin du XXe siècle, il y avait plus de 10 000 antibiotiques connus, allant de substances simples à des substances extrêmement complexes. Cette grande expansion des nouveaux antibiotiques a été réalisée grâce à des modifications synthétiques réussies, et de nombreux antibiotiques sont maintenant fabriqués en quantité.

Cette approche a été particulièrement efficace avec les antibiotiques dont la structure moléculaire contient le cycle b-lactame à quatre membres, y compris les pénicillines et les céphalosporines qui représentent actuellement plus de 60 % de la production mondiale d’antibiotiques (voir le tableau 1 pour les principaux types d’antibiotiques).

Les modes d’action des différents antibiotiques varient, bien que beaucoup détruisent les bactéries en inhibant la biosynthèse de la paroi cellulaire. Les cellules bactériennes, contrairement aux cellules animales, ont une paroi cellulaire entourant une membrane cytoplasmique. La paroi cellulaire est produite à partir de composants à l’intérieur de la cellule qui sont transportés à travers la membrane cellulaire et intégrés dans la paroi cellulaire, et les antibiotiques qui interfèrent avec ce processus inhibent la croissance cellulaire.

Par exemple, le cycle b-lactame dans les molécules de pénicilline et de céphalosporine interfère avec l’étape finale de l’assemblage de la paroi cellulaire. D’autres antibiotiques inhibent la synthèse des protéines chez les bactéries, tandis que d’autres agissent en se combinant avec des bactéries

Tableau : Les groupes importants d’antibiotiques.

Classification Médicament générique
Aminoglycoside Sulfate de gentamicine
Antifongique Fluconazole
b-Lactame Imipénim-Cilastatine sodique
Céphalosporine
Première génération Céphalothine sodique
Deuxième génération Céfonicide sodique
Troisième génération Céfotaxime sodique
La clindamycine Chlorhydrate de clindamycine
Macrolide Érythromycine
Pénicilline
Aminopenicilline Ampicilline
Antipseudomonal

Pénicilline

Mezlocilline sodique
Pénicilline naturelle Pénicilline G potassium
Tétracycline Chlorhydrate de tétracycline

pholipides dans la membrane cellulaire pour interférer avec sa fonction de barrière sélective et permettre aux matériaux essentiels de la cellule de s’échapper. Cela entraîne la mort de la cellule bactérienne ; Mais comme on trouve des phospholipides similaires dans les cellules de mammifères, ce type d’antibiotique est toxique et doit être utilisé avec prudence.

Un antibiotique, la rifampicine, perturbe la synthèse de l’ARN dans les cellules bactériennes en se combinant avec les enzymes de la cellule ; Comme son affinité pour les enzymes bactériennes est plus grande que pour les mammifères, ces derniers restent largement insensibles aux doses thérapeutiques.

La pénicilline

La pénicilline est le plus sûr de tous les antibiotiques, bien que certains patients présentent une hypersensibilité à son égard, ce qui entraîne des effets indésirables. De plus, certains micro-organismes, notamment les staphylocoques, développent une résistance à la pénicilline naturelle, ce qui a conduit à la production de nouvelles modifications synthétiques.

Ainsi, il existe deux groupes de pénicillines, celles qui se produisent naturellement et les pénicillines semi-synthétiques fabriquées en cultivant la moisissure Penicillium en présence de certains produits chimiques. Pour augmenter l’utilité des pénicillines, les pénicillines à large spectre ont été développées pour traiter la typhoïde et les fièvres entériques et certaines infections des voies urinaires. Néanmoins, les pénicillines naturelles sont toujours les médicaments choisis pour traiter de nombreuses infections bactériennes.

Les céphalosporines

Les céphalosporines, découvertes dans les années 1950 par Sir Edward Abraham, sont des antibiotiques blactam relativement non toxiques. Comme la pénicilline, ils ont d’abord été isolés à partir d’un champignon, mais des modifications ultérieures de l’anneau b-lactame ont entraîné plus de 20 variations regroupées en fonction de leur activité.

Les céphalosporines de première génération ont été utilisées chez les patients qui avaient développé une sensibilité à la pénicilline. Ils étaient actifs contre de nombreuses bactéries, y compris Escherichia coli, mais ils ont dû être remplacés par des médicaments de deuxième et troisième génération lorsque la résistance a commencé à se développer. Ils ont été utilisés pour traiter les infections pulmonaires, la gonorrhée et la méningite.

Les aminoglycosides

Les aminoglycosides, dont la streptomycine (découverte en 1944), inhibent la biosynthèse des protéines. Ils sont mal absorbés par le tractus gastro-intestinal et sont administrés par injection intramusculaire. La streptomycine a été l’un des premiers aminosides à être découverts et est toujours utilisée avec la pénicilline pour traiter les infections des valves cardiaques.

D’autres aminosides sont utilisés pour traiter la méningite, la septicémie et les infections des voies urinaires, mais la marge étroite entre une dose thérapeutique et une dose toxique pose des problèmes difficiles et les risques augmentent avec l’âge.

L’activité antimicrobienne des tétracyclines, un autre groupe d’antibiotiques synthétiques, dépend du fait que, bien qu’elles inhibent la biosynthèse des protéines dans les cellules bactériennes et animales, les bactéries permettent aux tétracyclines de pénétrer dans la cellule, contrairement aux cellules animales. Les tétracyclines sont absorbées par le tractus gastro-intestinal et peuvent être administrées par voie orale.

En plus de leurs utilisations en médecine, les antibiotiques ont également eu d’importantes applications vétérinaires et sont utilisés comme compléments alimentaires pour favoriser la croissance du bétail. Les tétracyclines représentent environ la moitié des ventes d’antibiotiques en tant que suppléments, ce qui dépasse toutes les autres applications agricoles, mais de nombreux autres antibiotiques sont également utilisés à cette fin.

On pense que les antibiotiques dans les aliments peuvent favoriser la croissance en prévenant les maladies. Une autre utilisation agricole importante des antibiotiques est leur utilisation comme agents antiparasitaires contre les vers et autres parasites du tractus gastro-intestinal et contre les ectoparasites tels que les acariens et les tiques.

En plus des antibiotiques biochimiques, les sulfamides, agents chimiothérapeutiques synthétiques, sont également utilisés dans le traitement des maladies bactériennes. Le premier sulfamide était le prontosil, introduit en 1932 pour lutter contre les infections streptococciques. Les sulfamides sont des agents à large spectre qui étaient largement utilisés avant les antibiotiques. Ils agissent en empêchant la production d’acide folique, qui est essentiel à la synthèse des acides nucléiques.

La réaction est réversible, provoquant l’inhibition mais pas la mort des micro-organismes impliqués. Leur utilisation a diminué en raison de la disponibilité d’antibiotiques meilleurs et plus sûrs, mais ils sont toujours utilisés efficacement pour traiter les infections des voies urinaires et le paludisme et pour prévenir les infections après des brûlures.

Apparentés aux sulfamides, les sulfones sont également des inhibiteurs de la biosynthèse de l’acide folique. Ils ont tendance à s’accumuler dans la peau et les tissus enflammés, et comme ils sont conservés dans les tissus pendant de longues périodes, ils sont utiles dans le traitement de la lèpre. Il existe également d’autres médicaments chimiques synthétisés qui présentent des propriétés antibactériennes et trouvent des utilisations cliniques spécifiques.

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