Chimiothérapie antibactérienne
Dans les premières années du XXe siècle, la recherche d’agents efficaces contre les infections internes s’est déroulée selon deux voies principales. La première était la recherche de substances naturelles efficaces contre les micro-organismes (antibiose). La seconde était la recherche de produits chimiques qui auraient le même effet (chimiothérapie).
Le principe de la chimiothérapie
Malgré le succès de la pénicilline dans les années 1940, les premières avancées majeures dans le traitement de l’infection n’ont pas eu lieu par l’antibiose mais par la chimiothérapie. Le principe de la chimiothérapie était qu’il y avait une relation entre la structure chimique et l’action pharmacologique. Le fondateur de ce concept était Paul Erhlich (1854-1915).
Un premier succès est survenu en 1905 lorsqu’il a été démontré que l’atoxyle (un composé organique de l’arsenic) détruisait les trypanosomes, les microbes qui causaient la maladie du sommeil. Malheureusement, l’atoxyle a également endommagé le nerf optique. Par la suite, Erhlich et ses collègues ont synthétisé et testé des centaines de composés d’arsenic apparentés. Ehrlich a été co-récipiendaire (avec Ilya Ilyich Mechnikov) du prix Nobel de médecine en 1908 pour ses travaux sur l’immunité.
Essais cliniques
Des essais cliniques menés en 1910 ont montré qu’un autre de ces composés était efficace dans le traitement non seulement de la maladie du sommeil, mais aussi de la syphilis. Il s’appelait arsphénamine et a reçu le nom commercial de Salvarsan. Le succès de Salvarsan a été la preuve que les drogues synthétiques pouvaient détruire les microbes chez les patients, mais encore une fois, il y avait de sévères limites.
Un traitement consistait en une injection par semaine pendant 10 à 12 semaines. Cette opération a dû être répétée deux ou trois fois, à des intervalles d’environ un mois, afin de minimiser les effets toxiques. Le traitement de la syphilis précoce a pris un an ou plus.
Entre 1920 et 1932, des progrès ont été réalisés dans le domaine de la chimiothérapie antibactérienne dans les laboratoires de la société Bayer à Elberfeld, en Allemagne. Ehrlich avait développé des méthodes simples pour le dépistage de masse.
Il a sélectionné un système d’essai approprié (généralement un groupe d’animaux infectés par un organisme particulier) et l’a utilisé pour tester de nombreuses substances, dont la plupart étaient nouvellement synthétisées. Mais les véritables progrès n’ont eu lieu qu’après la nomination par Bayer de Gerhard Domagk au poste de directeur de la recherche en pathologie expérimentale en 1927. En collaboration avec deux chimistes, Fritz Mietzsch et Joseph Klarer, Domagk a immédiatement lancé un programme de développement de médicaments antibactériens.
Domagk et son équipe ont étudié les colorants comme source possible de drogues potentielles. En 1932, ils ont fait des expériences sur deux groupes de souris, qui avaient toutes été infectées par des streptocoques. Un groupe a été traité avec un colorant rouge appelé prontosil, et l’autre ne l’a pas été.
Le groupe non traité est mort en quatre jours ; Tous les membres du groupe traité ont survécu au moins une semaine. Pour des raisons commerciales, rien n’a été publié pendant plus de deux ans, période pendant laquelle Domagk a traité avec succès sa propre fille pour une infection streptococcique. En 1935, un grand nombre d’essais cliniques étaient en cours et le médicament est rapidement devenu largement disponible. Domagk a reçu le prix Nobel de médecine en 1939.
Plus tard, en 1935, Trefouel et ses collègues de l’Institut Pasteur de Paris ont montré que le prontosil était décomposé in vivo (dans le corps) en un composé beaucoup plus simple, le sulfanilamide, qui était l’agent actif de lutte contre la maladie. Prontosil n’est pas actif in vitro (à l’extérieur du corps), ce qui a failli conduire à l’échec de sa découverte.
Les deux chimistes, Mietzsch et Klarer, n’étaient pas à l’aise à l’idée d’effectuer des tests initiaux sur des souris et voulaient d’abord dépister des composés sur culture bactérienne dans des tubes à essai. Si cela avait été fait, l’action du prontosil aurait été manquée, non pas pour la première fois, mais pour la deuxième fois, car le sulfanilamide n’était pas une substance nouvelle.
Il avait été synthétisé et décrit dans une publication en 1908 dans le cadre de recherches sur les colorants. Cependant, l’un des principaux obstacles au progrès dans le développement des antibiotiques dans les années 1920 était la prévalence des idées contemporaines.
Le sulfanilamide avait en fait été testé comme antibactérien vers 1921 par Michael Heidelberger à l’Institut Rockefeller de New York, mais il n’a pas réussi à découvrir son activité. On croyait à l’époque que si un médicament antibactérien était efficace, il agirait immédiatement. En fait, le sulfanilamide met plusieurs heures à produire ses effets, et Heidelberger n’avait aucune chance de les observer dans les conditions qu’il a utilisées.
Il a fallu un certain temps pour déterminer le mode d’action du sulfanilamide. C’était un médicament puissant et efficace, mais il ne fonctionnait pas dans certaines conditions ; Par exemple, lorsque les streptocoques cibles étaient entourés de tissus morts ou de pus. Finalement, le processus d’antagonisme compétitif a été compris.
Les microbes sensibles au sulfanilamide ont besoin d’une substance connue sous le nom d’acide p-aminobenzoïque (ou PABA) comme élément constitutif de leur croissance. Le sulfanilamide est un faux bloc de construction en forme de PABA et est capable de prendre sa place. Une fois en position, il empêche toute nouvelle construction et la fin de la croissance cellulaire. Les cellules sont ensuite traitées par les mécanismes de défense normaux de l’organisme et le patient se rétablit.
Peu de temps après cette découverte, un grand nombre de composés apparentés, collectivement connus sous le nom de sulfamides, ont été synthétisés par modification du composé parent. Ils se sont avérés efficaces contre diverses infections bactériennes. Le sulfanilamide était très efficace contre les infections streptococciques, notamment la fièvre puerpérale, l’érysipèle et la scarlatine.
Cependant, il n’était pas actif contre les pneumocoques, qui causent la pneumonie. Une société pharmaceutique au Royaume-Uni (May et Baker) a rapidement mis au point un sulfamide qui était. Appelé sulfapyridine, il a été commercialisé sous le nom de M&B 693. Les premiers essais ont été réalisés à l’hôpital de Middlesex à Londres en 1938, sous la direction de Sir Lionel Whitby.
D’autres sulfamides étaient en cours de développement à cette époque. Des essais indiquant la gamme d’activité antibactérienne du sulfathiazole ont été rapportés en 1940. La sulfadiazine a suivi en 1941 après des essais sur 446 patients adultes au Boston City Hospital.
Résultats des premiers essais Chimiothérapie
En 1942, les résultats des premiers essais sur un sulfamide développé par Imperial Chemical Industries, la sulfadimidine, ont été publiés, indiquant sa valeur dans le traitement de la pneumonie, de la méningite et de la gonorrhée. La sulfaguanidine a été utilisée avec succès pendant la Seconde Guerre mondiale pour traiter la dysenterie bacillaire chez les troupes du Moyen-Orient et de l’Extrême-Orient.
Le succès de la découverte d’une gamme de médicaments antibactériens efficaces a eu trois conséquences importantes : il a permis de maîtriser pour la première fois une série de maladies importantes ; elle a donné un formidable élan aux chercheurs et a ouvert de nouvelles voies de recherche ; Et dans l’optimisme commercial qui en a résulté, cela a conduit à de lourds investissements d’après-guerre dans l’industrie pharmaceutique. La révolution thérapeutique avait commencé.
