-Les mutations génétiques sont des variations héréditaires de l’apparence ou de la fonction d’un organisme. Au niveau moléculaire, les mutations génétiques sont la conséquence d’un changement dans la séquence d’ADN d’un seul gène.
Dans les gènes codant pour les protéines, certains changements dans la séquence d’ADN altèrent ou même oblitèrent la fonction de la protéine codée.
D’autres peuvent modifier la séquence d’acides aminés sans endommager la protéine, et d’autres encore peuvent laisser la séquence d’acides aminés inchangée.
Le facteur critique est de savoir si la protéine mutante se replie ou non en une forme non fonctionnelle.
Des mutations peuvent se produire soit à cause d’une erreur de réplication, soit à la suite d’une modification de l’ADN par des radiations ou des dommages chimiques.
-Polymorphismes mononucléotidiques:
-Les polymorphismes mononucléotidiques, également appelés mutations ponctuelles, sont des modifications d’une seule base dans la séquence codante d’un gène. Par exemple, les 30 premières bases de la séquence codante du gène de la bêta-globine humaine sont écrites ci-dessous, divisées en codons à trois bases et suivies des acides aminés codés de la bêta-globine.
-Un seul changement de base peut avoir l’une de plusieurs conséquences pour la séquence d’acides aminés codée.
Une caractéristique du code génétique est qu’il est redondant, c’est-à-dire que la plupart des acides aminés sont spécifiés par deux codons ou plus, et certains en ont jusqu’à six ! Par exemple, CTG, le quatrième codon dans la séquence ci-dessus, spécifie l’acide aminé leucine (L).
Les changements dans la troisième base du codon produiront toujours un codon de leucine. TTA et TTG codent également la leucine, de sorte qu’un seul changement de base de CTG en TTG laissera également l’acide aminé inchangé.
Une mutation comme celle-ci, qui modifie le codon de l’ADN, mais ne modifie pas l’acide aminé, est appelée mutation silencieuse.
-Les mutations qui entraînent la substitution d’un acide aminé à un autre sont appelées mutations faux-sens.
L’une des mutations faux-sens les plus connues est celle qui produit la drépanocytose, un changement du premier codon GAG dans la séquence ci-dessus en GTG.
Cette mutation entraîne l’échange de l’acide aminé normal glutamate (E) contre l’acide aminé valine (V).
Le glutamate est chargé négativement et la valine est un gros acide aminé insoluble dans l’eau et non chargé.
C’est ce changement qui conduit les molécules d’hémoglobine à s’agglutiner pour former de longues structures pointues qui déforment les globules rouges.
Du bon côté, il confère également une résistance à l’infection par le parasite du paludisme.
D’autres mutations faux-sens peuvent changer l’acide aminé, mais en un codon qui spécifie un acide aminé avec des propriétés similaires, par ex. changer CTG en GTG, qui code la valine. La leucine et la valine sont de gros acides aminés insolubles dans l’eau, de sorte que de tels changements peuvent être relativement sans conséquence.
-Un type de mutation beaucoup plus dommageable consiste à introduire un codon stop précoce.
Par exemple, dans certains cas de bêta-thalassémie, une forme d’anémie, le codon CAG de l’acide aminé glutamine en position 39 dans la protéine est remplacé par le codon stop TAG, limitant la protéine à un tiers de sa longueur normale , et rendant c’est complètement non fonctionnel.
Les mutations de ce type sont appelées mutations non-sens.
D’autres mutations de terminaison précoce du gène de la bêta-globine ont également été associées à la bêta-thalassémie.
-Mutations sensibles à la température:
-Certaines mutations faux-sens peuvent produire une protéine qui se replie normalement à la température normale de l’organisme mais devient instable à des températures plus élevées.
Un excellent exemple de mutation sensible à la température est observé chez les chats siamois.
Le gène affecté est le gène de l’enzyme tyrosinase, qui catalyse la première étape de la synthèse du pigment mélanine à partir de l’acide aminé tyrosine.
La protéine normale est longue de plus de 500 acides aminés, mais chez les chats siamois, l’acide aminé glycine (G) en position 302 est remplacé par l’arginine (R).
Les chatons siamois ne sont pas pigmentés à leur naissance, en raison de leur exposition à la chaleur du corps de leur mère,
mais les oreilles, le nez, la queue et les pieds, qui sont plus froids que le centre du corps, s’assombrissent en vieillissant.
Dans ces zones, l’enzyme fonctionne, mais sur les parties les plus chaudes du corps, ce n’est pas le cas.
-Indels:
-Les indels sont des mutations résultant de l’insertion ou de la suppression d’un ou plusieurs nucléotides dans une séquence d’ADN.
À moins que l’indel n’implique un codon entier ou un segment d’ADN qui est un multiple de trois nucléotides, la mutation produit un décalage dans le cadre de lecture lorsque la protéine est traduite.
Un exemple de décalage dans le cadre de lecture est la suppression du deuxième « b » de la phrase « Bob peut manger l’œuf » pour le transformer en « Boc ane att hee gg ».
Bien qu’un seul élément ait été perdu de la phrase, il est maintenant dépourvu de sens.
Les indels produisent fréquemment de telles mutations de décalage de cadre, qui rendent leurs protéines codées tout aussi inutiles.
Une conséquence courante des décalages de cadre est la génération de codons d’arrêt, de sorte que les protéines sont à la fois dénuées de sens et courtes !
-Tous les indels ne produisent pas de décalages de cadre, mais même la perte d’un seul acide aminé d’une protéine peut être délétère.
Par exemple, la mutation la plus couramment trouvée dans la mucoviscidose est un indel qui conduit à la perte de l’acide aminé phénylalanine #508 dans CFTR,
la protéine régulatrice de la conductance transmembranaire de la mucoviscidose.
Cette protéine est notoirement grande à près de 1500 acides aminés, mais la perte de cette seule phénylalanine réduit considérablement sa capacité à faire son travail normal de transport des ions chlorure à travers la membrane cellulaire et d’aider à réguler les fluides tissulaires.
-Expansions répétées de trinucléotides:
Certaines protéines ont une séquence du même acide aminé répétée plus d’une douzaine de fois en raison de la répétition des mêmes codons ou de codons similaires Étant donné que l’ADN dans les régions répétées de chromosomes appariés semble très similaire, il est sujet à des erreurs de croisement qui peuvent entraîner des raccourcir ou allonger la course des acides aminés.
L’un ou l’autre peut conduire à un mauvais repliement de la protéine, mais plusieurs troubles génétiques sont dus à des expansions de la région répétée.
L’un de ces troubles de répétition trinucléotidique est la maladie de Huntington, qui est associée à une augmentation de la longueur de la région de répétition CAG dans la protéine huntingtine de deux douzaines de glutamines (Q) à 40 ou plus.
Pourquoi la version expansée de la protéine endommage progressivement le tissu neural n’est pas bien comprise.
D’autres troubles de la répétition des trinucléotides comprennent la dystrophie myotonique et le syndrome de l’X fragile.
-Duplication de gènes:
-À la limite de la frontière entre les mutations monogéniques et les mutations au niveau des chromosomes se trouvent les duplications de gènes, dans lesquelles un ou quelques gènes sont dupliqués en tandem. Après duplication,
la copie « supplémentaire » du gène est libre d’accumuler de nouvelles mutations et d’expérimenter de nouvelles fonctions.
-Les gènes dupliqués sont une source importante de régulation du développement et de production de nouveaux gènes et familles de gènes.
En utilisant à nouveau les bêta-globines comme exemple, les bêta-globines elles-mêmes sont le produit de duplications de gènes, puisque les bêta-globines et les alpha-globines sont historiquement liées à la myoglobine, et les trois gènes se trouvent maintenant sur des chromosomes séparés.
Chez l’homme, la bêta-globine adulte «normale» elle-même est produite à partir d’un groupe de gènes de bêta-globine sur le chromosome 11 humain.
Il existe cinq gènes fonctionnels plus un pseudogène, qui n’est plus fonctionnel chez l’homme.
Chacun des cinq gènes est utilisé à un stade de développement différent.
L’epsilonglobine produit la chaîne bêta de l’hémoglobine embryonnaire.
Les deux chaînes gamma, gamma-a et gamma-b, produisent les chaînes bêta de l’hémoglobine fœtale.
Enfin, les chaînes bêta et delta prennent le relais à la naissance et deviennent les chaînes bêta postnatales, la chaîne delta étant une variante mineure de l’hémoglobine humaine.
-Un autre exemple intrigant du résultat de la duplication de gènes concerne les protéines réceptrices de couleur rouge et verte chez les humains et les grands singes.
Les deux sont sur le chromosome X, côte à côte.
Chez certains singes, les gènes rouges et verts liés à l’X sont des allèles chez les femelles. La plupart des mammifères n’ont que le gène vert.
Les opsines rouges et vertes sont identiques à 96 %, mais les différences d’acides aminés entre elles sont suffisantes pour produire deux profils d’absorption maximale différents dans la rétine, l’opsine rouge à 560 nm et l’opsine verte à 530 nm.
Chez certains humains, il existe même des copies supplémentaires du gène vert.
On se demande quelles nouvelles couleurs les humains pourraient voir dans le futur.
-La polyploïdie est responsable de la création de milliers d’espèces sur la planète d’aujourd’hui et continuera de le faire.
Il est également responsable de l’augmentation de la diversité génétique et de la production d’espèces montrant une augmentation de la taille, de la vigueur et une résistance accrue aux maladies.
