La microscopie avancée permet aux chercheurs de décoder les formes critiques des protéines.
Une réalisation scientifique sans précédent
Dans le cadre d’une réalisation scientifique sans précédent, les chercheurs ont visualisé avec succès pour la toute première fois deux structures protéiques d’une importance cruciale dans le corps humain. Cet exploit remarquable a été rendu possible grâce à l’utilisation d’une technologie d’imagerie de pointe hébergée au prestigieux Centre de biologie structurale avancée de l’Université de Cincinnati.
Le caractère révolutionnaire de cette découverte ne peut être surestimé, car elle ouvre de nouvelles possibilités passionnantes pour la création de traitements thérapeutiques nettement plus efficaces ciblant un large éventail d’affections et de maladies inflammatoires. Les implications de cette avancée vont bien au-delà de la compréhension scientifique fondamentale, révolutionnant potentiellement la manière dont nous abordons le développement de médicaments dans les années à venir.
Les résultats, dirigés par des biologistes structuraux de l’UC, sont parus dans la prestigieuse revue PNAS, marquant une étape importante dans le domaine.
Cette recherche pionnière, qui représente des années de travail méticuleux d’une équipe dédiée de biologistes structuraux de l’Université de Cincinnati, a atteint le plus haut niveau de reconnaissance académique grâce à sa publication dans les Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS).
Cette revue estimée, connue pour ne publier que les découvertes scientifiques les plus significatives et rigoureusement examinées, constitue la plate-forme idéale pour partager ces découvertes transformatrices avec la communauté scientifique mondiale. La publication valide non seulement l’importance de ce travail, mais établit également l’Université de Cincinnati comme un leader dans la recherche en biologie structurale.
La recherche le Dr Tom Seegar
Cette étude historique revêt une importance particulière car elle marque la publication inaugurale issue du nouveau laboratoire Seegar de l’Université de Cincinnati. La recherche a été supervisée par le Dr Tom Seegar, un chercheur accompli qui détient le titre distingué de chercheur éminent de l’Ohio tout en étant professeur adjoint au sein du département de biosciences moléculaires et cellulaires de la célèbre faculté de médecine de l’UC.
En tant qu’auteur correspondant de cet article fondateur, le Dr Seegar a fait preuve d’un leadership exceptionnel en guidant ce projet de recherche complexe de la conception à l’achèvement, consolidant ainsi la réputation de son laboratoire en tant que centre de recherche de pointe en biologie structurale.
Les premiers crédits de paternité de l’étude reflètent la nature collaborative de cette entreprise scientifique, partagée entre le Dr Joe Maciag, un chercheur scientifique expérimenté qui a joué un rôle déterminant dans la mise en place du programme de recherche du laboratoire Seegar, et Conner Slone, un assistant étudiant diplômé prometteur dont les contributions ont été essentielles au succès du projet.
Cette association d’expertise établie et de talents émergents illustre l’environnement de recherche idéal favorisé au sein du Seegar Lab, où mentorat et innovation vont de pair pour produire des découvertes scientifiques révolutionnaires.
Au cœur de cette recherche révolutionnaire se trouve la visualisation réussie par l’équipe de la structure physique et atomique précise de deux systèmes protéiques complexes. Grâce à des analyses minutieuses, les chercheurs ont pu observer avec des détails sans précédent comment ces complexes protéiques interagissent les uns avec les autres, comment leurs propriétés fonctionnelles subissent des changements dynamiques et, surtout, comment ces processus moléculaires complexes pilotent et régulent collectivement les voies de signalisation inflammatoires au sein du corps humain.
Ce niveau de perspicacité structurelle représente un bond en avant quantique dans notre compréhension de ces mécanismes biologiques fondamentaux.
Dr. Seegar a résumé avec éloquence l’importance de leur réalisation en déclarant : « La capacité de visualiser ces structures moléculaires à une résolution atomique transforme fondamentalement notre capacité à comprendre leurs fonctions biologiques.
Nous n’observons pas seulement des images statiques, mais nous acquérons plutôt des connaissances approfondies sur l’architecture tridimensionnelle de ces enzymes et les mécanismes de régulation sophistiqués qui régissent leur activité Cette approche philosophique de la biologie structurale souligne le potentiel transformateur de leurs travaux, comblant le fossé entre la visualisation moléculaire et la compréhension fonctionnelle.
Au niveau moléculaire, ils ont découvert
Des informations structurelles sans précédent sur la réglementation ADAM17
Grâce à l’application de la microscopie électronique cryogénique de pointe (cryo-EM), le Seegar Lab a élucidé avec succès l’architecture tridimensionnelle haute résolution de l’enzyme critique ADAM17 liée à sa protéine régulatrice iRhom2.
Ce tour de force en biologie structurale a non seulement révélé la disposition spatiale exacte de ces partenaires en interaction à une résolution quasi atomique (3,2 Å), mais a également identifié plusieurs domaines structuraux jusqu’alors non caractérisés qui sont absolument essentiels au maintien de l’activité protéolytique de l’enzyme.
Plus important encore, l’équipe a cartographié l’interface moléculaire précise où iRhom2 se lie à ADAM17 et le contrôle, fournissant ainsi la première visualisation claire de la manière dont ce complexe régulateur reconnaît et traite ses substrats protéiques.
Le rôle central d’ADAM17 dans la santé et la maladie
ADAM17 est l’une des sheddases les plus importantes biologiquement de la physiologie humaine, son activité étant indispensable au bon développement embryonnaire, à la signalisation des récepteurs du facteur de croissance épidermique et à l’homéostasie du système immunitaire.
L’enzyme y parvient grâce à sa remarquable capacité à cliver et à libérer les domaines extracellulaires de plus de 80 protéines différentes ancrées dans la membrane, notamment le TNF-α, l’IL-6R et l’ACE2. Cependant, lorsque l’activité d’ADAM17 devient dérégulée par des mutations, une surexpression ou une liaison incorrecte à iRhom2, elle se transforme en un puissant moteur de processus pathologiques.
Cette double nature explique son implication dans divers états pathologiques allant des maladies auto-immunes comme le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde aux cancers métastatiques et aux réponses inflammatoires sévères observées chez les patients atteints de COVID-19 souffrant du syndrome de libération de cytokines.
Implications thérapeutiques et orientations futures
Les révélations structurelles de cette étude représentent un bond en avant quantique dans notre compréhension de la régulation d’ADAM17, avec des implications immédiates pour la conception rationnelle de médicaments. En identifiant les résidus exacts d’acides aminés impliqués dans l’interaction ADAM17-iRhom2 et la reconnaissance du substrat, l’équipe de recherche a identifié plusieurs poches médicamenteuses qui pourraient être ciblées par de petites molécules ou des produits biologiques.
Un nouveau site allostérique sur iRhom2 qui semble contrôler l’activation conformationnelle d’ADAM17 est particulièrement intéressant. Ces résultats expliquent non seulement comment certaines mutations génétiques conduisent à des troubles du développement, mais fournissent également un modèle structurel pour le développement d’inhibiteurs de nouvelle génération qui pourraient traiter les maladies médiées par ADAM17 avec une spécificité sans précédent, évitant potentiellement les effets secondaires des inhibiteurs actuels des métalloprotéases à large spectre.
