Les immunothérapies anticancéreuses, qui se composent principalement d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ICI), de vaccins anticancéreux et de thérapies cellulaires à base de récepteurs antigéniques chimériques (CAR), sont conçues pour stimuler les cellules immunitaires de l’organisme afin qu’elles reconnaissent et attaquent les cellules cancéreuses par le biais de différents mécanismes. Les ICI bloquent les signaux inhibiteurs émis par les protéines du point de contrôle des lymphocytes T qui empêchent l’activation des lymphocytes T ; les vaccins anticancéreux exposent le système immunitaire à des antigènes cancéreux pour générer des réponses immunitaires ciblées ; les technologies CAR modifient génétiquement les cellules immunitaires pour qu’elles expriment des récepteurs qui reconnaissent des antigènes cancéreux spécifiques. Contrairement aux stratégies de traitement standard qui ciblent directement les cellules cancéreuses, telles que les chimiothérapies et les radiations, ces immunothérapies encouragent les systèmes immunitaires des patients à éradiquer les cellules cancéreuses.

Bien que les immunothérapies anticancéreuses aient été appliquées avec succès comme alternative aux traitements standard dans un large éventail de types de tumeurs, de nombreux patients ne sont pas en mesure d’en bénéficier. Cela peut être dû à des difficultés liées au cancer lui-même, telles que l’hétérogénéité de la tumeur ou le microenvironnement tumoral immunosuppresseur, ou à des facteurs externes tels que les coûts élevés et les processus de fabrication complexes. Le numéro de Focus de ce mois-ci examine les obstacles et les efforts récents en matière de développement de l’immunothérapie, ainsi que leur potentiel à élargir le paysage thérapeutique pour les patients.

Le premier ICI a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en 2011 pour le traitement du mélanome métastatique. Aujourd’hui, il existe plus de 90 thérapies ICI approuvées par la FDA pour une grande variété de cancers humains1, en particulier pour les cancers qui expriment fortement des protéines de point de contrôle connues. Ces traitements ciblent principalement les protéines PD-1, PD-L1 et CTLA-4 en raison de leur rôle largement reconnu dans la progression tumorale dans de nombreux cancers. Des inhibiteurs ciblant d’autres protéines du point de contrôle sont à l’étude à différents stades des essais cliniques. Les traitements ICI ont permis d’obtenir des réponses cliniques durables, mais une résistance au traitement apparaît souvent, soit sous la forme d’une résistance adaptative acquise dans des tumeurs initialement sensibles au traitement ICI, soit sous la forme d’une résistance dans des types de tumeurs spécifiques qui ne présentent aucune réponse dès le départ. L’association d’ICIs, comme le traitement avec des agents anti-PD-1/PD-L1 et anti-CTLA-4, peut permettre de surmonter les problèmes de résistance. Les techniques à haut débit telles que la transcriptomique spatiale, le séquençage d’une seule cellule et les modèles d’apprentissage automatique continueront à fournir des informations sur le développement de stratégies combinatoires spécifiques aux tumeurs utilisant des thérapies ICI.

Une autre approche consiste à utiliser des vaccins contre le cancer. Les premiers vaccins anticancéreux approuvés par la FDA étaient préventifs et ciblaient des virus cancérigènes tels que le papillomavirus humain et le virus de l’hépatite B. Les vaccins anticancéreux peuvent être utilisés pour entraîner le système immunitaire à reconnaître et à détruire les cellules cancéreuses en ciblant les antigènes spécifiques de la tumeur et en déclenchant la mort cellulaire. Un seul vaccin thérapeutique contre le cancer a été approuvé par la FDA et utilisé en clinique, mais les travaux en cours permettent d’étendre l’utilisation des vaccins à d’autres types de cancer et d’explorer différentes modalités vaccinales, telles que les vaccins à ARNm néoantigènes. Par exemple, un essai de phase 1 d’un vaccin ARNm-lipoplex ciblant un néoantigène a montré une prolongation de la survie sans récidive chez des patients atteints d’adénocarcinome canalaire pancréatique. De même, un essai de phase 1 portant sur un vaccin peptidique ciblant un ganglion lymphatique et dirigé contre un néoantigène mutant KRAS a également montré une prolongation de la survie sans récidive chez des patients atteints d’un cancer du pancréas6. Merck et Moderna ont récemment annoncé le lancement d’un essai clinique de phase 3 visant à évaluer un vaccin ARNm personnalisé ciblant les néoantigènes chez des patients atteints de mélanome et de cancer du poumon non à petites cellules.

Ces premiers essais de vaccins anticancéreux sont prometteurs, mais des difficultés majeures, telles que la découverte de néoantigènes spécifiques du cancer et l’absence de mécanismes d’administration ciblés, entravent leur mise en œuvre clinique. Les techniques de séquençage de nouvelle génération et la spectrométrie de masse, combinées à des modèles d’apprentissage automatique, permettront d’identifier les futures cibles néoantigènes potentielles8,9. Les vaccins anticancéreux in situ nécessitent une administration ciblée de la thérapie dans l’EMT afin d’induire des réponses immunitaires spécifiques à la tumeur. Des technologies d’administration améliorées, notamment des nanoparticules lipidiques, des hydrogels, des échafaudages et des nanoparticules polymériques, sont utilisées pour renforcer l’action des vaccins anticancéreux in situ10. La combinaison de vaccins anticancéreux et d’ICI peut favoriser l’infiltration de cellules immunitaires dans le tissu tumoral et transformer des tumeurs « froides » (non réactives) en tumeurs « chaudes » (réactives)11. Les virus oncolytiques ont également servi d’adjuvants efficaces pour les vaccins anticancéreux, induisant simultanément des réponses immunitaires spécifiques à la tumeur tout en tuant directement les cellules tumorales.

En tant qu’immunothérapie anticancéreuse largement étudiée, les thérapies CAR-T ont permis de traiter avec succès certaines hémopathies malignes, telles que la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B, le lymphome non hodgkinien et le myélome multiple. Cependant, l’application des CAR-T aux tumeurs solides a donné lieu à des réponses antitumorales limitées, principalement en raison de la complexité et de l’hétérogénéité des populations de cellules tumorales, des limitations du trafic et de la persistance des cellules CAR-T, et d’une TME immunosuppressive qui empêche l’activité des CAR-T. Des stratégies récentes améliorant l’efficacité de la thérapie CAR-T en tenant compte de ces limitations ont donné des résultats encourageants dans les maladies auto-immunes et les tumeurs solides. Par exemple, le ciblage simultané de plusieurs antigènes à l’aide de CAR bivalents en tandem ou en boucle permet de surmonter l’hétérogénéité de la tumeur et d’améliorer l’efficacité du traitement. L’administration locale est utile, de même que le ciblage de l’EMT pour améliorer le trafic des cellules CAR-T. En outre, la modulation de l’EMT d’un état « froid » à un état « chaud » peut également être utilisée pour améliorer l’efficacité des CAR-T. En outre, la modulation de la TME à l’aide de virus oncolytiques ou de radiations peut améliorer l’efficacité des CAR-T. Les techniques omiques, le CRISPR à haut débit et les algorithmes d’intelligence artificielle offrent la possibilité de décoder les processus biologiques complexes à l’origine de l’évasion immunitaire dans la TME, améliorant ainsi notre capacité à renforcer la réactivité immunitaire.

La technologie CAR s’est étendue au-delà des cellules T à d’autres cellules immunitaires, notamment les cellules tueuses naturelles (NK) et les macrophages. Contrairement aux cellules CAR-T conventionnelles, les cellules CAR-NK et les macrophages CAR ont le potentiel d’être des produits « prêts à l’emploi » qui n’ont pas besoin de provenir directement du patient, mais qui peuvent provenir d’autres sources, ce qui permet d’accéder à un plus grand nombre de patients. Les premiers essais cliniques ont montré la sécurité et l’efficacité prometteuse des cellules CAR-NK dans les cancers du sang et les tumeurs solides. La technologie CAR a également été appliquée à un autre type de cellules myéloïdes : un produit CAR-monocyte développé par Carisma Therapeutics a atteint un essai de phase 1 et les données préliminaires démontrent son efficacité antitumorale dans les tumeurs solides surexprimant HER2.

Actuellement, les cellules CAR-T sont générées à partir des cellules T du patient, mais la mise à l’échelle de la fabrication de ce processus est complexe et coûteuse. Les thérapies cellulaires CAR-T qui utilisent des cellules T dérivées de donneurs sains représentent un progrès dans l’immunothérapie cellulaire car elles sont plus disponibles et réduiraient les coûts, et plusieurs de ces produits CAR-T font l’objet d’une évaluation clinique dans le cadre d’essais de phase 1 et 2. Les techniques d’édition de gènes sont utilisées en combinaison avec ces traitements pour supprimer des gènes clés impliqués dans les réactions du greffon contre l’hôte. Une autre solution économique consiste à générer des CAR directement chez le patient, en utilisant l’administration systémique de gènes CAR par des vecteurs viraux ou des nanoparticules pour générer des cellules CAR-T, des macrophages CAR ou des cellules CAR-NK.Des études précliniques ont montré cette possibilité dans les hémopathies malignes et les tumeurs solides.

Dans l’ensemble, le succès clinique de ces immunothérapies anticancéreuses a modifié le paysage thérapeutique de nombreux cancers et donné de l’espoir à des patients dont les options thérapeutiques étaient auparavant limitées, ouvrant ainsi la voie à une médecine anticancéreuse personnalisée. Les efforts futurs devraient se concentrer sur la résolution des problèmes en suspens que sont les coûts élevés, la résistance au traitement et les effets secondaires potentiels tels que l’inflammation systémique. Pour réaliser le plein potentiel de l’immunothérapie, il sera crucial d’explorer des stratégies qui modulent l’EMT et surmontent les mécanismes d’évasion immunitaire. La poursuite de la mise en œuvre des techniques nouvellement développées discutées dans ce numéro Focus sera essentielle pour surmonter les obstacles actuels et est très attendue.

Les references

1-Paul, J., Mitchell, A. P., Kesselheim, A. S. & Rome, B. N. J. Clin. Oncol.

2-Bergman, D. & Fertig, E. J. Nat. Biotechnol

3-Engblom, C. & Lundeberg, J. Nat. Biotechnol

4-Rojas, L. A. et al. Nature 618, 144–150

5-Sethna, Z. et al. Nature

6-Pant, S. et al. Nat. Med. 

7-Weber, J. S. et al. Lancet

8-Huber, F. et al. Nat. Biotechnol.

9-Marchal, I. Nat. Biotechnol.

10-Gong, N. et al. Nat. Rev. Drug Discov.

11-Yuan, X. L., Xiao, Y. & Yu, D. H. Nat. Biotechnol.

12-Roy, D. G. et al. Nat. Commun.

13-Rampotas, A., Richter, J., Isenberg, D. & Roddie, C. Bone Marrow Transplant.

14-Uslu, U. & June, C. H. Nat. Biotechnol.